Perugino nació en 1446 en Città della Pieve, Umbría. Uno de los maestros del Quattrocento, se formó en Florencia, en el taller del escultor y pintor Andrea del Verrocchio, donde coincidió alguna vez con Botticelli. Sus primeras obras son poco conocidas, destacando de esta época un fresco, fechado en 1478, que representa a san Sebastián, situado en la iglesia de Castel Cerqueto.

La fama del pintor llegó a tal extremo que en 1481, le encargaron realizar una serie de frescos para la Capilla Sixtina del Vaticano, entre los que se encuentra Cristo entregando las llaves a San Pedro. En 1486 se instala en Florencia, ciudad en la que residió hasta el año 1499, aunque viaja frecuentemente Perugia, y a Roma. En 1493 pinta La Virgen con santos y ángeles (Museo del Louvre, París), y en 1495, La Pietà (palacio Pitti, Florencia).

La entrada de Rafael en su taller hacia 1496 supuso para Perugino un aliciente para trabajar más intensamente. Entre 1499 y 1500 decora la sala de audiencias del Colegio del Cambio de Perugia con enormes frescos de temas alegóricos y sacros. Destaca así mismo un retablo pintado entre 1512 y 1517 para la iglesia de San Agustín de Perugia. Otras obras importantes son: Los esponsales de la Virgen (c. 1503-1504, museo Bellas Artes, Caen, Francia), La Virgen entre san Jerónimo y san Francisco (1507, National Gallery, Londres) o el fresco La adoración de los pastores (1523, National Gallery). Su estilo seguro, con amplias figuras insertadas con perfección en el paisaje supone un avance de lo que se pintará más tarde en el Cinquecento.

Perugino falleció en Fontignano en 1523.